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Efficacia e sicurezza di un inibitore della amide idrolasi degli acidi grassi, PF-04457845, nel trattamento dell'astinenza e della dipendenza da Cannabis negli uomini


La Cannabis è una delle droghe più utilizzate al mondo. Il disturbo da uso di Cannabis è caratterizzato dall'uso ricorrente di Cannabis che causa un significativo deterioramento clinico e funzionale.
Non ci sono trattamenti farmacologici approvati per il disturbo da uso di Cannabis.
Un approccio è potenziare la segnalazione degli endocannabinoidi inibendo l’amide idrolasi degli acidi grassi ( FAAH ), l'enzima che degrada l'anandamide degli endocannabinoidi.

Sono state esaminate l'efficacia e la sicurezza dell'inibitore FAAH PF-04457845 nella riduzione dell’astinenza da Cannabis e dell'uso di Cannabis negli uomini che erano consumatori quotidiani di Cannabis.

È stato condotto uno studio di fase 2a in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli in un singolo centro su uomini di età compresa tra 18 e 55 anni con dipendenza da Cannabis secondo i criteri DSM-IV ( equivalente al disturbo da uso di Cannabis nel DSM-5 ).
Dopo le valutazioni di base, i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere PF-04457845 ( 4 mg al giorno ) oppure placebo, stratificando per gravità dell'uso di Cannabis e desiderio di smettere.

I partecipanti sono stati ricoverati in ospedale per 5 giorni ( massimo 8 giorni ) per ottenere l'astinenza e accelerare la sospensione della Cannabis, dopo di che sono stati dimessi per continuare le restanti 3 settimane di trattamento fuori dalla clinica.

Gli endpoint primari erano le differenze legate al trattamento dei sintomi di astinenza da Cannabis durante il ricovero ospedaliero, l'uso di Cannabis riportato alla settimana 4 ( fine del trattamento ) e le concentrazioni di THC-COOH nelle urine nella popolazione intention-to-treat.

Tra il 2012 e il 2016, 46 uomini sono stati assegnati in modo casuale a PF-04457845 e 24 a placebo. L'aderenza allo studio dei farmaci è stata dell'88%, confermata dai dati ato-riportati e dalla conta delle pillole, e corroborata dalle corrispondenti concentrazioni di farmaco e anandamide nel sangue.

Rispetto al placebo, il trattamento con PF-04457845 è risultato associato a una riduzione dei sintomi di astinenza da Cannabis ( punteggio medio dei sintomi nel primo giorno di trattamento 11.00 vs 6.04; differenza 4.96; P aggiustato=0.048; secondo giorno di trattamento 11.74 vs 6.02; differenza 5.73; P aggiustato=0.035 ) e dei sintomi dell'umore correlati durante la fase di degenza.

Inoltre, il trattamento con PF-04457845 è risultato associato a un minore consumo di Cannabis riportato a 4 settimane ( media 1.27 articolazioni al giorno vs 0.40; differenza 0.88; P=0.0003 ) e concentrazioni urinarie di THC-COOH più basse ( media 657.92 ng/ml vs 265.55; differenza 392.37; P=0.009 ).

8 pazienti ( 17% ) nel gruppo PF-04457845 e 4 ( 17% ) nel gruppo placebo hanno interrotto lo studio durante il periodo di trattamento.

Durante la fase di trattamento di 4 settimane, 20 ( 43% ) su 46 partecipanti nel gruppo PF-04457845 e 11 su 24 partecipanti ( 46% ) nel gruppo placebo hanno presentato un evento avverso.
Non ci sono stati eventi avversi gravi.

PF-04457845, un nuovo inibitore FAAH, ha ridotto i sintomi di astinenza da Cannabis e l'uso di Cannabis negli uomini, e potrebbe rappresentare un approccio efficace e sicuro per il trattamento del disturbo da consumo di Cannabis. ( Xagena2019 )

D’Souza DC et al, Lancet Psychiatry 2019; 6: 35-45

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